الاثنين، 6 يوليو 2015

العلاج الجيني تفعيل يمنع تلف الكبد في الفئران

العلاج الجيني تفعيل يمنع تلف الكبد في الفئران

عوامل النسخ الكاملة هي منهج مدروس القليل لتغيير التعبير الجيني.
ويكيميديا ​​/ جميل
عوامل النسخ الكاملة هي منهج مدروس القليل لتغيير التعبير الجيني.

العلاج الجيني تفعيل يمنع تلف الكبد في الفئران



كيلي كاتبة الموظفين فيالعلوم .



وقد وجد الباحثون وسيلة لإيصال جزيئات تفعيل الجينات تسمى عوامل النسخ في أنسجة معينة من الحيوانات الحية لأول مرة. هذا النهج، الذي الكثيرون المشطوبة أيضا تحديا تقنيا، منع شكل من أشكال تلف الكبد في الفئران رغم أن لديها العديد من العقبات التقنية لمسح قبل أن يمكن استخدامها في الأنسجة الأخرى، أو في الناس.
"هذا هو قطعة من العمل مثيرا للغاية"، ويقول Hsian رونغ تسنغ، وهو كيميائي من جامعة كاليفورنيا (UC)، ولوس انجليس. "انها سوف تجلب مجال تسليم عامل النسخ إلى مكان مختلف."
خلايانا تنتج أكثر من ألف عوامل النسخ فريدة من نوعها، كل منها بربط منطقة محددة من الحمض النووي للمطالبة النسخ الجيني: خلق من الحمض النووي من قالب RNA لبروتين جديد. تغيير النشاط من هذه العوامل يمكن، على سبيل المثال، امبير حتى إنتاج البروتينات التي تقمع الأورام أو تقليل الالتهاب، وحتى إعادة برمجة الخلايا البالغة إلى خلايا غير ناضجة أو أنواع الخلايا الجديدة. وخلافا لغيرها من طرق العلاج الجيني الذي يعرض بشكل دائم DNA لزيادة إنتاج بروتين، عوامل النسخ كسر وترك أي أثر دائم على الجينوم.
لكن الخلايا لديها سبل اغلاق وأو تدمير البروتينات الكبيرة نسبيا مثل عوامل النسخ عندما يتم تسليمها من الخارج بدلا من دفعها داخل الخلية، ويقول Niren مورثي، وهو مهندس بيولوجي في جامعة كاليفورنيا في بيركلي. إذا يحصل على عامل النسخ في خلية في كل شيء، فإنه في نهاية المطاف هضمها داخل عضية التخلص من النفايات يسمى يحلول وسيجعل أبدا إلى حيث يمكن أن تتحول على الجينات في النواة. واضاف "هذا لا يزال يمثل مشكلة لم تحل كبيرة"، كما يقول. وبين البروتينات وعوامل النسخ حساسة بشكل خاص لتعديل كيميائي، كما يضيف. إلزامهم الجزيئات المفيدة التي يمكن أن تتفاعل مع مستقبلات الخلايا أو اختراق أغشية غالبا ما يعني تغيير الهياكل الكيميائي بكثير بحيث لم تعد تفعل وظائفهم.
في عام 2011، وجدت مجموعة تسنغ في طريقة جديدة لتقديم عوامل النسخ مرهقة إلى الخلايا دون تغيير كبير تركيبها الكيميائي.عن طريق ربط عامل النسخ إلى حلقة من الحمض النووي الذي يحتوي على نفس تسلسل هو من المفترض أن ندرك في الخلية، ثم يلف هو في جسيمات متناهية الصغر موجبة الشحنة التي يمكن أن تخترق غشاء الخلية، أنهم كانوا قادرين على تقديم البروتينات في الخلايا البشرية في طبق.
في الدراسة الجديدة، مورثي وزملاؤه بنيت على هذا المفهوم الأساسي ملزم لإرفاق عامل النسخ لقطعة من الحمض النووي، ولكنها تستخدم التي DNA كما سقالة لعقد العديد من الجزيئات الأخرى التي تأتي في متناول اليدين في رحلة عامل النسخ ل. هذا المجمع الجديد، وهو ما يسمى الحمض النووي تجميعها عامل النسخ المؤتلف (DART)، ويشمل سلاسل كيميائية اللذين يمكن أن يعطل غشاء يحلول الخلية. وتوج هذه مع جزيئات السكر التي تمنعهم من العمل حتى يحصل على المحاصرين DART في محتويات الحمضية للغاية من عضية. هذه السكريات أيضا وتهدف في البداية DART على وجه التحديد في خلايا الكبد من خلال التفاعل مع مستقبلات على سطحها.
لأول DART النموذج، اختارت مجموعة عامل النسخ مدروسة دعا Nrf2، الذي ينظم العديد من الجينات المضادة للالتهابات ومضادة للأكسدة. "في النماذج الحيوانية، فقد كان حرفيا قادرة على حماية ضد كل مرض التهاب المعروفة، بدءا من مرض الزهايمر لأمراض الكبد وتصلب الشرايين"، ويقول مورثي. لاختبار قدرة DART لإرسال هذا البروتين في الكبد، وحقن الباحثون الفئران لأول مرة مع جرعة عالية من المخلص اسيتامينوفين الألم الذي يتوقع أن تسبب تلف الكبد. بعد ساعة، حقنوا دارت الحاملة Nrf2.
ووجد الباحثون أن اتخذت السهام حتى في المقام الأول في الكبد وزيادة التعبير عن ثلاثة جينات معروفة للحماية ضد الاكسدة.عينات من كبد الفئران المعالجة DART تشبه إلى حد كبير تلك الفئران صحية ، في حين أظهرت أكباد الفئران غير المعالجة أضرار كبيرة ومجموعة تقارير على الانترنت اليوم في مواد الطبيعة .
تلك النتائج "مثيرة للغاية"، ويقول خوسيه Manautou، في علم السموم في جامعة كونيتيكت، ستورز، ومعاملة يحتمل أن تكون ذات قيمة للمرضى الذين يعانون اسيتامينوفين جرعة زائدة. لكن هؤلاء المرضى تصل عادة في المستشفى بعد يوم من ابتلاع، وليس ساعة، كما يقول. وفريق مورثي وتعمل الآن على دراسات لمعرفة ما إذا كان العلاج يمكن أن الواقع عكس الضرر القائم، بما في ذلك آثار مرض الكبد المزمن.
وهناك آخرون أكثر اهتماما في رؤية دارت تعمل على الأنسجة الأخرى. "من السهل نسبيا للحصول على الأشياء التي اتخذت من قبل خلايا الكبد"، كما يقول ديفيد فرانك، طبيب الأورام في معهد دانا فاربر للسرطان في بوسطن. واضاف "هذا دائما نوع من خطوة واحدة في أي تكنولوجيا تسليم جديدة." لكنه يرى إمكانيات مثيرة في السرطان، على سبيل المثال، إذا كان DART يمكن أن تدرج في نسخة تحور عامل النسخ التي من شأنها أن تغلق الجينات التي تحفز نمو الأورام.
لم يكن لديك مجموعة مورثي في ​​خطط فورية للعمل على استهداف الأنسجة الأخرى. السكر التي يستخدمونها في هذه الدراسة يخدم غرضا مزدوجا مفيد لتعطيل الأغشية واستهداف الكبد. "ومن الناحية النظرية، يمكن أن تفعل نفس الأشياء مع الببتيدات والأجسام المضادة وأشياء من هذا القبيل"، كما يقول، "ولكن سوف الكيمياء الحصول على أكثر تعقيدا من ذلك بكثير."
تسنغ، الذي واصل العمل على بلده طريقة التسليم عامل النسخ لإعادة برمجة الخلايا البالغة إلى خلايا جذعية، غير متحمسة لاستراتيجية DART. "لقد كانت تناضل في محاولة لمعرفة وسيلة جيدة لتطبيق هذا النسخ قصة تسليم عامل"، كما يقول. "لم أستطع أن أفكر في أي شيء أفضل في هذه المرحلة." لكنه يحذر من أن البروتينات هي نفسها مكلفة للغاية، وهو ما يضع ضغطا إضافيا على استخدام العلاجات عامل النسخ. "إذا كانت تعمل بشكل جيد، ثم أعتقد أنه قد لا تكون تكلفة هذه القضية"، كما يقول، "ولكن تحتاج إلى معرفة التطبيقات الرئيسية، وراء تلف الكبد."

ليست هناك تعليقات:

إرسال تعليق